寻找保护性的基因突变:为什么有人不会得阿兹海默症?

许多遗传性疾病都是因为基因突变,造成胺基酸序列改变,使得蛋白质功能丧失而得病。但有没有人会因为携带了特定的基因突变,反而不容易罹患特别的疾病?找到这些保护性的基因突变,可以让我们更了解疾病的成因,发展有效的预防或治疗的药物。透过大规模基因定序与病历资料库的分析,最近发现的确有些基因突变能保护老年人不容易得到阿兹海默症。

阿兹海默症又称老年失智症,主要病征就是认知和记忆能力逐渐丧失,它发生的机会与年龄成正比;过了65 岁,每5 年发病率会增加一倍。迄今仍无有效的治疗方式。造成疾病确实的原因还不完全清楚,不过许多证据都指向一个蛋白:amyloid β precursor(APP)。 APP 是神经细胞上的一个膜蛋白,真正的生理功能并不清楚。它会被酵素切出一小段蛋白,称作β amyloid。 β amyloid 自己很容易聚集成块。解剖阿兹海默症病人的脑子,会看到神经组织中有许多β amyloid 聚集的斑块。 β amyloid 形成的斑块是判定阿兹海默症一个重要标记。

1987 年科学家发现早发性家族遗传的阿兹海默症患者,带了APP 基因的特定突变,确立了两者之间的关系。但从APP到β amyloid 的斑块,是造成阿兹海默症的原因?还是病发后的结果,一直没有定论。

虽然人老之后容易得阿兹海默症,但为什么仍有许多老人完全没有失智的困扰?会不会这些人带着一些未知但会保护神经老化的基因?为了回答这个问题,冰岛的科学家首先分析了1795 位冰岛居民完整的基因组序列和就医记录,结果发现千分之五的冰岛人身上APP 基因第673 个胺基酸会从alanine 突变成threonine。接下来再用40万名北欧人的检体作全面的检测,发现带了这个APP 基因突变的人与一般人相比,有5 倍的机会活到85 岁而没有罹患阿兹海默症。

这个673 胺基酸发生突变的APP 蛋白比较不容易被酵素切出β amyloid !这个特性解释了它的保护机制,同时也进一步证实APP 产生β amyloid 是造成阿兹海默症的原因。对大多数正常人来说,可以减少β amyloid 的方法,就是去找可以抑制切割APP那个酵素活性的药物,或是可以结合β amyloid 抗体,利用抗体去清除或是阻止它们聚集成块。

虽然有好几家药厂正在发展这些药物,有的己经进入临床实验,但前景仍未可知。特别是辉瑞(Pfizer)和礼来(Eli Lilly),前后宣布他们各自发展的β amyloid 抗体,在上千人次大规模的临床实验都未见临床征状改善的效果。这些失败的临床实验是否代表β amyloid 并不是阿兹海默症真正的病因?冰岛的这个研究结果,基本上仍然支特β amyloid 是阿兹海默症形成原因的假说。同时礼来药厂的临床实验数据显示,药物对某些临床征状的改善似乎仍然有一些效果。

真正关键的问题还是我们对慢性疾病致病机制的了解非常欠缺。 β amyloid 在脑部形成聚集斑块到发病中间可能长达25 年,我们并不知道β amyloid 形成聚集斑块的过程是否可逆。换言之,己经得到阿兹海默症的病人,是否能减少β amyloid 的形成而延缓病情恶化,或什而使病情好转本身就是个问题!一个类似的例子是胆固醇与心脏血管病变之关系。高胆固醇会造成心脏血管病变是个大家都接受的理论,因此很快就发展出降胆固醇的药:statin。但是statin 对心脏血管病变真正的影响其实是预防而非治疗。

因此我们真正要思考的是:如何设计临床实验来回答利用药物减少 β amyloid聚集斑块是否真的能防止阿兹海默症的发生。这个临床实验将面对多重的挑战,包括如何挑选受试者?需要多少受试者?谁来支持这个可能需要25~30年才知道结果的临床实验?这些问题都是传统临床实验未曾遇见过的,显然我们需要一些全新的思维才能应对这个未来的挑战。

作者:是柚子呀,如若转载,请注明出处:https://eozlab.com/yixuejiankang/2488.html