缺乏IL-33大脑无法正常排毒 阿兹海默症机制新解

已有越来越多证据显示,阿兹海默症(Alzheimer’sdisease)的病理机制与脑部无法正常清除废物,如β-类淀粉蛋白(amyloid β, Aβ)或tau蛋白有关。而大脑负责排毒系统是胶淋巴系统(glymphatic system),它是透过液体的流动来移除废物,因此胶淋巴系统的功能异常,可能与阿兹海默症患者脑中的异常蛋白质堆积有关。美国德州大学休士顿医学中心最新的研究指出,介白素-33(Interleukin-33, IL-33)的缺乏造成了胶淋巴系统功能受损,因此可能进一步导致阿兹海默症,该研究已发表在《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)期刊。

胶淋巴系统透过脑脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)的流动清除脑中的废物。脑中血管周围的间隙称为血管周隙(perivascular space),内壁为血管,外壁则由星状胶细胞(astrocyte)所构成。当CSF流至动脉的血管周隙时,可透过动脉脉动的力量,将CSF往脑实质组织(parenchyma)的方向推动。流入脑实质的CSF与组织间液(interstitial fluid, ISF)混合,可带走组织间的废物。接着,CSF带着这些废物流至脑中静脉的血管周隙,再汇集至脑膜上的淋巴管(meningeal lymphatics),最后进入位于周边的淋巴系统。在此机制中,CSF在胶淋巴系统的输送,须仰赖星状胶细胞上的水通道蛋白4(aquaporin-4, AQP4)。

德州大学的研究藉由免疫组织萤光染色,发现脑中的AQP4分为两种分布型态,一种为分布于星状胶细胞终足(endfoot)上,即构成血管周隙外壁的p-AQP4 (AQP4 at perivascular endfoot),以及分布于星状胶细胞膜上,面向神经元的n-AQP4(AQP4 at neuron-facing membrane domain)。该研究进一步指出,IL-33剔除鼠于中年后,可观察到大脑皮质中AQP-4的表现量明显降低,且将异常tau蛋白清除至周边组织的能力也随之下降。若注射外源性的重组IL-33至IL-33基因剔除鼠中,可增加老化老鼠的大脑皮质中p-AQP4的表现量,但无法恢复n-AQP4的表现量。不可否认的是,n-AQP4在清除大脑中异常tau蛋白具有相当重要的角色,然而却还不清楚它的详细机制,这也引发了研究团队的好奇。

 根据研究结果,研究者提出一个假说:胶淋巴系统中,液体流动的趋力分成两个部分,一是由邻近神经元的n-AQP4负责将神经元所产生的废物带离神经元,另一部分则由构成血管周隙外壁的p-AQP4负责带动CSF由动脉周隙往静脉周隙流动,藉由两者共同趋动CSF的输送,借以清除脑中废物。简而言之,IL-33的缺乏可能造成脑中AQP4表现异常,因此使得胶淋巴系统功能受损,最后导致脑中异常蛋白的堆积而产生神经退化性疾病。

德州大学研究团队表示,一旦脑部处于退化阶段,则已来不及逆转氧化压力对脑部造成的伤害,因此成年后至迈入老年前这段期间,是可以侦测IL-33以及其他与阿兹海默症相关生物标记的时间。及早侦测到IL-33的缺乏,并提供立即的临床介入措施,可能有助于预防神经退化性疾病的发生。

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